A Epidemia de AIDS: Considerações para o S¡¦ulo XXI
Dr. Anthony S. Fauci
Diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doen¡¦s Infecciosas

A humanidade vem sendo afligida ao longo de toda a sua evolução por microorganismos que representam desafio cont¡¦uo ¡¦sobreviv¡¦cia da esp¡¦ie.¹ Embora os matadores antigos, como a tuberculose e a mal¡¦ia, persistam em subtrair milh¡¦s de vidas por ano, ocasionalmente a emerg¡¦cia ou o ressurgimento de um micr¡¦io resulta em uma pandemia catastr¡¦ica inesperada com conseqüências para a sa¡¦e p¡¦lica global. No momento em que iniciamos um novo s¡¦ulo, vale a pena refletir sobre o fato de que, no contexto de um ¡¦us enorme mas constante de diversas doen¡¦s infecciosas, bem como v¡¦ias mini-epidemias, o s¡¦ulo XX presenciou dois eventos catacl¡¦micos inesperados.

Um foi a pandemia de influenza A de 1918, que deveu-se a um micr¡¦io antigo em ressurgimento. A influenza havia sido um problema por s¡¦ulos, mas naquele inverno de 1918/1919 ela foi respons¡¦el pela morte de cerca de 25 milh¡¦s de pessoas em todo o mundo e 550.000 pessoas nos Estados Unidos. ²

A outra pandemia, a s¡¦drome da imunodefici¡¦cia adquirida (AIDS), deve-se a um micr¡¦io rec¡¦-descoberto, o v¡¦us da imunodefici¡¦cia humana (HIV). ³ O mundo tomou conhecimento desta nova doen¡¦ pela primeira vez no ver¡¦ de 1981 e ela explodiu em ondas sucessivas em diversas regi¡¦s do mundo. O potencial catastr¡¦ico da pandemia pode n¡¦ haver sido ainda totalmente concretizado. ¡¦medida que se inicia este novo mil¡¦io, ¡¦apropriado refletir sobre as origens desta epidemia, o que ocorreu nos ¡¦timos 18 anos, o que se alcan¡¦u do ponto de vista cient¡¦ico e de sa¡¦e p¡¦lica e quais s¡¦ as perspectivas para o futuro.

As Origens do HIV

Dados epidemiol¡¦icos moleculares recentes indicaram claramente que o HIV tipo 1 (HIV-1) evoluiu com a subesp¡¦ie troglodita de chimpanz¡¦ Pan e esteve presente naquela subesp¡¦ie por s¡¦ulos. ⁴ Aparentemente, o v¡¦us n¡¦ causa a doen¡¦ no chimpanz¡¦facilmente. Como ¡¦o caso com diversos v¡¦us, o HIV, em um ou mais pontos espec¡¦icos no tempo, "salta" das esp¡¦ies para infectar seres humanos; portanto, ¡¦quase certamente origin¡¦io de uma infecção zo¡¦ica. O HIV tipo 2, a esp¡¦ie menos comum e menos mortal do HIV, ¡¦claramente similar em sua gen¡¦ica ao v¡¦us da imunodefici¡¦cia s¡¦ia, que ¡¦end¡¦ico entre os babu¡¦os negros. ⁵

O mecanismo mais prov¡¦el de transmiss¡¦ do HIV-1 dos chimpanz¡¦ para os seres humanos foi atrav¡¦ da contaminação de um ferimento aberto de uma pessoa com o sangue infectado de um chimpanz¡¦ provavelmente quando o chimpanz¡¦estava sendo esquartejado com fins de consumo. ⁶ Os chimpanz¡¦ v¡¦ servindo tradicionalmente de fonte de alimento para seres humanos em certas partes da ¡¦rica ao sul do Saara. Todas as diversas mutações do genoma viral que teriam permitido sucesso na transmiss¡¦ do v¡¦us dos chimpanz¡¦ para os seres humanos provavelmente tiveram lugar de forma intermitente ao longo dos s¡¦ulos. (4) De fato, ¡¦prov¡¦el que casos espor¡¦icos de transmiss¡¦s para seres humanos estivessem ocorrendo continuamente, sem serem notados, ao longo de d¡¦adas, talvez s¡¦ulos.

Apenas quando as condições s¡¦io-demogr¡¦icas permitiram a r¡¦ida expans¡¦ do v¡¦us entre as pessoas, come¡¦u realmente a emergir uma epidemia. Essas condições inclu¡¦am a migração massiva das ¡¦eas rurais para as ¡¦eas urbanas; a ruptura de unidades familiares devido ¡¦natureza migrat¡¦ia das oportunidades de emprego, com sua conseq¡¦nte promiscuidade sexual e ampla freqüência de profissionais do sexo; e a contaminação do fornecimento de sangue. ⁷

A introdução da epidemia nos pa¡¦es desenvolvidos, como os Estados Unidos, seguiu-se em relativamente pouco tempo ¡¦"revolução gay", que teve suas origens no levante de Stonewall Inn, um bar freq¡¦ntado por homens homossexuais em Nova Iorque, no ano de 1969. ⁸ O assentamento demogr¡¦ico das pr¡¦icas homossexuais de alto risco que se concentravam em cidades como Nova Iorque, San Francisco e Los Angeles na d¡¦ada de 1970 e no in¡¦io de 1980 infelizmente tornou essa população, predominantemente de jovens adultos, um alvo perfeito para uma epidemia de doen¡¦s sexualmente transmiss¡¦eis. Padr¡¦s similares seguiram-se em outros pa¡¦es desenvolvidos, como o Canad¡¦ Austr¡¦ia e a Europa ocidental.

Escopo da Epidemia

A AIDS continua a reclamar enormes perdas em todo o mundo, tanto em termos humanos como econ¡¦icos. Nos Estados Unidos, estima-se que 650.000 a 900.000 pessoas estejam infectadas com o HIV, ⁹ das quais mais de 200.000 n¡¦ conhecem sua infecção. ¹⁰ Ao longo do ano de 1998 (os ¡¦timos dados dispon¡¦eis), 688.200 casos acumulados de AIDS e 410.800 mortes relacionadas com a AIDS foram relatadas aos Centros de Controle e Prevenção de Doen¡¦s (CDC). ¹¹

As caracter¡¦ticas demogr¡¦icas dos afetados pela epidemia mudaram dramaticamente desde que os primeiros casos foram relatados em 1981. Ao contr¡¦io dos primeiros dias da epidemia de HIV e AIDS nos Estados Unidos, em que a população afetada consistia esmagadoramente de homens homossexuais, levando algumas pessoas a suporem de forma incorreta que a epidemia permaneceria restrita ¡¦população gay, atualmente novos casos de infecção por HIV resultam predominantemente do uso de drogas injet¡¦eis e do contato heterossexual, com representação desproporcional entre populações minorit¡¦ias. (11) Os n¡¦eros de casos de AIDS (por 100.000 habitantes) relatados em 1998 nos Estados Unidos foram de 66,4 para negros n¡¦-hisp¡¦icos, 28,1 para hisp¡¦icos, 8,2 para brancos n¡¦-hisp¡¦icos, 7,4 para ¡¦dios americanos e nativos do Alasca e 3,8 para asi¡¦icos e povos da Oceania. As mulheres s¡¦ cada vez mais afetadas; a proporção de casos nos Estados Unidos relatados entre as mulheres e as meninas adolescentes mais que triplicaram entre 1985 e 1998, subindo de 7% para 23%. (11)

Afirma-se freq¡¦ntemente que a epidemia de HIV e AIDS nos Estados Unidos e em outros pa¡¦es desenvolvidos alcan¡¦u o ¡¦ice, j¡¦que o n¡¦ero de novas infecções por ano n¡¦ est¡¦mais em trajet¡¦ia acelerada, tendo se nivelado para baixo. Contudo, estima-se que, nos Estados Unidos, este ¡¦ice tenha alcan¡¦do o n¡¦el inaceit¡¦el de 40.000 novas infecções por ano, taxa que acredita-se haver se mantido relativamente est¡¦el ao longo da d¡¦ada de 1990. ¹² Dessas novas pessoas infectadas, o CDC estima que a metade tem menos de 25 anos de idade e foi infectada sexualmente. ¹³ ¡¦medida que o n¡¦ero anual de novos casos entre homens homossexuais decrescia dramaticamente, a quantidade de novas infecções entre heterossexuais, especialmente entre as mulheres, teve grande crescimento, produzindo um ¡¦ice ilus¡¦io. Nos Estados Unidos, estamos de fato assistindo a novas ondas da epidemia entre diferentes grupos demogr¡¦icos.

O mesmo fen¡¦eno de ondas sucessivas reflete-se dramaticamente no padr¡¦ global da epidemia, com a ¡¦rica ao sul do Saara possuindo atualmente a maior incid¡¦cia da doen¡¦ em todo o mundo. ¹⁴ Al¡¦ disso, a quantidade de infecções com HIV nos pa¡¦es da antiga Uni¡¦ Sovi¡¦ica aumentou substancialmente nos ¡¦timos anos. (14) Entretanto, a trajet¡¦ia da taxa de infecção no subcontinente indiano e no Sudeste da ¡¦ia indica que, se n¡¦ houver medidas preventivas dramaticamente vitoriosas, essas regi¡¦s ter¡¦ a maior incid¡¦cia da epidemia quando entrarmos no s¡¦ulo XXI. (14) O n¡¦ero estimado de infecções na China ainda ¡¦relativamente baixo; entretanto, existe potencial para uma expans¡¦ explosiva de HIV naquele pa¡¦ de mais de um bilh¡¦ de pessoas.

A magnitude da epidemia ¡¦enorme. At¡¦o final de 1998, havia mais de 33 milh¡¦s de pessoas em todo o mundo com infecção por HIV ou AIDS, 43% das quais eram mulheres, de acordo com as estimativas do Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/AIDS (UNAIDS). (14) Estima-se que 5,8 milh¡¦s de novas infecções por HIV tenham ocorrido em todo o mundo durante 1998 (cerca de 16.000 por dia). Mais de 95% dessas novas infecções ocorreram em pa¡¦es em desenvolvimento. Em 1998, a infecção por HIV ou AIDS era a quarta maior causa de morte em todo o mundo, resultando em cerca de 2,3 milh¡¦s de mortes. ¹⁵ Se a tend¡¦cia atual da incid¡¦cia de infecções por HIV prosseguir, mais de 40 milh¡¦s de pessoas estar¡¦ infectadas com HIV no in¡¦io do novo mil¡¦io.

Os Sucessos e as Limitações da Terapia Anti-Retroviral

Nos Estados Unidos e em outros pa¡¦es desenvolvidos, os n¡¦eros de novos diagn¡¦ticos e mortes por AIDS ca¡¦am substancialmente durante os ¡¦timos tr¡¦ anos. A taxa de mortalidade causada pela AIDS ajustada ¡¦idade caiu em 48% entre 1996 e 1997 ¹⁶ ; decr¡¦cimos similares foram notados na Europa ocidental e na Austr¡¦ia. ^{17, 18} Essas tend¡¦cias devem-se a diversos fatores, que incluem melhor profilaxia contra as infecções oportunistas e o tratamento aprimorado, maior experi¡¦cia dos profissionais da sa¡¦e no tratamento de pacientes infectados com HIV, maior acesso ¡¦assist¡¦cia m¡¦ica e o decr¡¦cimo do n¡¦ero de novas infecções por HIV devido aos esfor¡¦s de prevenção e ao fato de que uma parcela substancial de pessoas com comportamento de alto risco j¡¦est¡¦infectada.

Entretanto, o fator mais influente foi claramente o maior uso de potentes drogas anti-HIV, geralmente administradas em combinações de tr¡¦ ou mais agentes, freq¡¦ntemente incluindo um inibidor de protease. (^{17 19-21}21) Sabe-se que tais combinações s¡¦ uma terapia anti-retroviral altamente ativa. O desenvolvimento de terapias para infecções por HIV tem tido not¡¦el sucesso, o que reflete a eficaz sinergia entre o governo, a ind¡¦tria e o setor acad¡¦ico. Dezesseis drogas anti-HIV s¡¦ agora licenciadas pela Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos. Essas drogas tiveram efeitos dram¡¦icos na revers¡¦ do n¡¦el da enfermidade em muitos pacientes com doen¡¦ avan¡¦da, bem como na prevenção e no progresso da doen¡¦ dentre os relativamente saud¡¦eis.

Foram desenvolvidas normas consensuais para a utilização de terapia anti-retroviral altamente ativa em adultos e adolescentes, bem como em crian¡¦s e em mulheres gr¡¦idas infectadas com HIV. (^22-24 Essas normas, quando aplicadas apropriadamente, melhoraram em muito as perspectivas das pessoas infectadas por HIV e reduziram notadamente o risco de transmiss¡¦ do HIV da m¡¦ para o beb¡¦

Apesar dos enormes efeitos ben¡¦icos da terapia anti-retroviral altamente ativa, muitas pessoas infectadas com o HIV infelizmente n¡¦ tiveram reação adequada aos regimes, n¡¦ podem tolerar os efeitos t¡¦icos ou t¡¦ dificuldades para cumprir com o tratamento, que envolve grandes quantidades de p¡¦ulas, in¡¦eras interações com outras drogas e complicados programas de dosagem em que deve levar-se em conta o fluxo de entrada de alimentos e l¡¦uidos. ²² Mesmo em pacientes tratados com sucesso com terapia anti-retroviral altamente ativa e que t¡¦ n¡¦eis extremamente baixos de ¡¦ido ribonucleico (RNA) de HIV-1 no plasma, o v¡¦us persiste em santu¡¦ios que as drogas n¡¦ podem alcan¡¦r ou em forma latente sobre a qual as drogas n¡¦ t¡¦ efeito. ^25-28 Al¡¦ disso, o surgimento de cadeias de HIV que s¡¦ resistentes ¡¦ drogas dispon¡¦eis atualmente ¡¦um problema muito difundido e crescente. ²⁹

Embora haja evid¡¦cia de melhoria no funcionamento do sistema imunol¡¦ico na maior parte dos pacientes que recebem terapia anti-retroviral em combinação, a normalização completa do sistema imunol¡¦ico e a completa erradicação do v¡¦us do corpo parecem improv¡¦eis com as terapias atualmente dispon¡¦eis. A persist¡¦cia de HIV latente, apesar da terapia que suprime com sucesso os n¡¦eis detect¡¦eis de RNA de HIV-1 no plasma, ¡¦particularmente problem¡¦ica e sugere que pode ser necess¡¦io tratamento por toda a vida com drogas que atualmente s¡¦ caras e dif¡¦eis de serem toleradas por per¡¦dos prolongados. ^30-34 Em paciente nos quais o RNA do HIV-1 tenha sido suprimido atrav¡¦ de terapia anti-retroviral altamente ativa at¡¦abaixo dos n¡¦eis detect¡¦eis pelo per¡¦do m¡¦io de 390 dias, os n¡¦eis invariavelmente retornavam ap¡¦ tr¡¦ semanas do t¡¦mino da terapia. ³⁵

O desenvolvimento de uma nova geração de terapias permanece, portanto, uma prioridade importante. Atualmente, todas as medicações anti-retrovirais licenciadas direcionam-se a uma de duas enzimas virais, transcriptase reversa ou protease. Muitas novas estrat¡¦ias de tratamento est¡¦ sendo desenvolvidas e testadas, incluindo o uso de drogas que evitem que o v¡¦us entre em uma c¡¦ula e as que evitam a integração do pr¡¦v¡¦us no DNA nuclear. Al¡¦ disso, abordagens de purga do v¡¦us dos seus reservat¡¦ios latentes em certas c¡¦ulas e tecidos est¡¦ sendo vigorosamente buscadas, bem como m¡¦odos para impulsionar as reações imunol¡¦icas espec¡¦icas do HIV. ³⁶

A Prevenção da Infecção por HIV

Nos pa¡¦es em desenvolvimento, em que a alocação de fundos per capita para gastos com assist¡¦cia m¡¦ica pode ser de apenas alguns d¡¦ares por ano, as terapias de combate ao HIV encontram-se invariavelmente fora do alcance de todos, com exceção de alguns privilegiados. Essa situação ressalta a necessidade de instrumentos eficazes e de baixo custo para a prevenção do HIV que possam ser utilizados nessas situações, bem como nos Estados Unidos e em outros pa¡¦es desenvolvidos. Mesmo se essas terapias fossem acess¡¦eis em escala global, ¡¦claro que o tratamento n¡¦ ¡¦a solução para o problema global do HIV. Ao contr¡¦io de flagelos microbianos como a mal¡¦ia e a tuberculose (entre muitos outros), para os quais h¡¦pouco o que se possa fazer para evitar a infecção, a infecção por HIV nos adultos ¡¦completamente evit¡¦el atrav¡¦ da modificação do comportamento. Os pesquisadores demonstraram que diversas abordagens de prevenção, quando executadas adequadamente, podem ser eficazes. Tais abordagens incluem a educação e a modificação do comportamento, a promoção e o fornecimento de preservativos, o tratamento de outras doen¡¦s sexualmente transmiss¡¦eis, o tratamento dos viciados em drogas (como, por exemplo, a manutenção da metadona para usu¡¦ios de drogas injet¡¦eis), o acesso a agulhas e seringas limpas para os usu¡¦ios de drogas injet¡¦eis e o uso de drogas anti-retrovirais para interromper a transmiss¡¦ do v¡¦us da m¡¦ para o beb¡¦ ³⁷

O uso de drogas anti-retrovirais em mulheres gr¡¦idas com infecções por HIV e seus filhos ¡¦uma estrat¡¦ia de prevenção extraordinariamente vitoriosa. ³⁸ A taxa de transmiss¡¦ do HIV de m¡¦ para filho nos Estados Unidos foi reduzida a n¡¦eis desprez¡¦eis entre as mulheres e os beb¡¦ tratados com regime extensivo de terapia de zidovudina. Estudos recentes do CDC, dos Institutos Nacionais de Sa¡¦e (NIH) e outros demonstraram que regimes substancialmente mais curtos de drogas anti-retrovirais, que seriam mais vi¡¦eis em pa¡¦es mais pobres, podem tamb¡¦ reduzir a transmiss¡¦ perinatal do HIV. ^{39, 40, 41}

Outros m¡¦odos de prevenção da transmiss¡¦ do HIV podem tamb¡¦ auxiliar a reduzir a velocidade da epidemia de HIV e AIDS. Os pesquisadores est¡¦ desenvolvendo e testando, por exemplo, microbicidas t¡¦icos, subst¡¦cias que uma mulher poderia usar na vagina antes da relação sexual para evitar a transmiss¡¦ do HIV e outras doen¡¦s sexualmente transmiss¡¦eis. ⁴² A UNAIDS e outras organizações tamb¡¦ possibilitaram o uso generalizado do preservativo feminino na ¡¦rica. Essas intervenções podem ajudar a mulher a ter o poder de proteger-se em situações em que elas sejam incapazes de evitar relações sexuais com parceiros infectados com HIV ou n¡¦ possam persuadir os seus parceiros a utilizar preservativo.

O Desenvolvimento de uma Vacina contra o HIV

Historicamente, as vacinas proporcionaram meio seguro, eficiente e de baixo custo de prevenção da doen¡¦, incapacidade e da morte causada pelas doen¡¦s infecciosas. ⁴³ A solução para a pandemia do HIV ¡¦o desenvolvimento e a disponibilidade de uma vacina segura e eficaz contra a infecção. Na verdade, este prop¡¦ito permanece sendo a mais alta prioridade da pesquisa da AIDS. Um obst¡¦ulo cient¡¦ico importante para alcan¡¦r-se este objetivo tem sido a dificuldade do estabelecimento das correlações precisas da imunidade protetora contra a infecção por HIV. Para aumentar a velocidade das descobertas, muitas ag¡¦cias p¡¦licas e privadas aumentaram dramaticamente os recursos dedicados ¡¦pesquisa de vacinas contra o HIV. No NIH, por exemplo, o financiamento para a pesquisa da vacina contra o HIV subiu de US$ 100,5 milh¡¦s no ano fiscal 1995 para cerca de US$ 194,1 milh¡¦s no ano fiscal 1999. At¡¦o momento, mais de 3.000 volunt¡¦ios n¡¦ infectados inscreveram-se em mais de 50 estudos de vacinas contra o HIV patrocinados pelo NIH (incluindo dois testes de tamanho intermedi¡¦io em fase 2), envolvendo 27 vacinas.

Como parte de uma ampla variedade de pesquisas, os estudos recentes promovidos pelo NIH determinaram as chamadas vacinas vetoriais: v¡¦us inofensivos (como, por exemplo, varicela) que s¡¦ geneticamente alterados para formar prote¡¦as de HIV. Essas vacinas v¡¦ sendo administradas a volunt¡¦ios em combinação com uma vacina separada composta de uma prote¡¦a embalada de HIV purificada. Os resultados t¡¦ sido encorajadores. Nos estudos de fase 1 e fase 2, a abordagem de combinação pareceu segura e evocou respostas imunol¡¦icas tanto celulares como humorais que podem desempenhar papel no fornecimento de proteção contra infecções por HIV. ⁴⁴ Tr¡¦ vetores, bem como outras prote¡¦as do HIV, est¡¦ atualmente sendo comparados para determinar qual combinação produz a resposta imunol¡¦ica mais potente.

Enquanto isso, um estudo em larga escala de uma vacina baseada nas prote¡¦as superficiais de duas cadeias de HIV foi recentemente conduzido nos Estados Unidos por uma companhia privada, com um estudo de fase 3 adicional a ser conduzido na Tail¡¦dia. ⁴⁵ Por fim, um teste de fase 1 de vacina vetorial de varicela contra infecções por HIV foi iniciado em Uganda em um esfor¡¦ crescente de envolvimento de cientistas de pa¡¦es em desenvolvimento no esfor¡¦ de pesquisa.

Conclus¡¦s

A pandemia de HIV apresentou desafio formid¡¦el para a pesquisa biom¡¦ica e as comunidades de sa¡¦e p¡¦lica em todo o mundo. O que come¡¦u com um pequeno n¡¦ero de casos reconhecidos entre homens homossexuais nos Estados Unidos tornou-se uma pandemia global de tais proporções que foi claramente considerada um dos mais destrutivos flagelos microbianos da hist¡¦ia. Estamos em ponto central da evolução deste evento hist¡¦ico. A pesquisa biom¡¦ica proporcionou os instrumentos para o desenvolvimento de tratamentos, bem como uma vacina ainda indefinida. Tornou-se aparente nos ¡¦timos anos que a minimização do impacto destrutivo dessa epidemia necessitar¡¦de parcerias entre os setores p¡¦lico e privado, bem como vontade pol¡¦ica mais forte entre as nações do mundo. A menos que os m¡¦odos de prevenção, com ou sem uma vacina, tenham sucesso, o pior da pandemia global ocorrer¡¦no s¡¦ulo XXI.

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Reimpresso mediante permiss¡¦ do The New England Journal of Medicine, 30 de setembro de 1999. Copyright © 1999, Massachusetts Medical Society.

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